在我们身体的微观世界里，每天上演着比任何谍战剧都精彩的攻防战——免疫细胞像忠诚的卫士，时刻巡逻，搜寻着异常细胞。而癌细胞，这些叛变的家伙，却掌握了一套精妙的“隐身术”。它们是如何从免疫系统的天罗地网中溜走的？这就要说到今天故事的主角：一种叫做“磷脂酰丝氨酸”（简称PS）的分子，和掌控它的“幕后黑手”——TMEM16F。

想象一下，正常细胞生命走到尽头时，会在表面举起一面“白旗”——这就是PS分子。免疫细胞看到这面旗子，就会温和地处理掉这些凋亡细胞，整个过程安静有序。但狡猾的癌细胞学会了伪造“白旗”：它们在活得好好的时候，也偷偷举起了PS旗子。免疫系统被这个假信号欺骗，误以为这些是将死的细胞，于是放松了警惕。

几十年来，科学家一直在寻找破解这个骗局的方法。虽然免疫检查点抑制剂等新疗法能一定程度上撕开癌细胞的伪装，但很多患者的效果仍不理想。这就好像我们知道坏人在伪装，却不知道他们是怎么制作假身份证的。

直到今年十月，深圳湾实验室张洋团队的发现，终于让我们找到了假身份证的“印制工厂”。他们发现，TMEM16F这个蛋白质，就是癌细胞用来伪造PS信号的“印刷机”。

图1 TMEM16F调控肿瘤进展的作用机制示意图

研究人员首先做了个有趣的实验：他们把拥有TMEM16F和缺少TMEM16F的癌细胞分别移植到小鼠体内。结果让人惊喜——缺少TMEM16F的癌细胞生长得慢多了！但更神奇的是，当他们在免疫系统有缺陷的小鼠身上重复实验时，这种差异消失了。这说明，TMEM16F不是直接让癌细胞长得更快，而是通过“忽悠”免疫系统来帮忙。

那么，免疫系统是怎么被忽悠的呢？深入研究后，科学家看到了一个完整的“骗局链条”：TMEM16F负责把PS分子翻到癌细胞表面，就像举起假白旗；巨噬细胞——免疫系统中的“巡逻兵”——看到这些旗子后，被误导变成了“和平主义者”（M2型），开始释放安抚信号，抑制其他免疫细胞的攻击性；更糟糕的是，它们还招募来更多“维和部队”（Treg细胞），让肿瘤周围变成免疫系统的“禁区”。

这个骗局不仅发生在肿瘤内部，甚至影响到了淋巴结和脾脏这些免疫重地，堪称一场系统性的欺骗。

最让人振奋的是，研究人员找到了一种小分子抑制剂，它能精准地破坏TMEM16F这个“印刷机”。在动物实验中，这种抑制剂成功阻止了假白旗的挥舞，重新激活了免疫系统的攻击能力，让肿瘤生长明显减缓。

这项发现的意义，就像在反间谍斗争中找到了伪造证件的源头工厂。它不仅解释了癌细胞长期使用的一种逃逸手段，更指出了一个全新的治疗方向：与其费力地一个个抓捕伪装的癌细胞，不如直接摧毁他们制作假身份证的工厂。

未来，针对TMEM16F的靶向药物如果能成功研发，或许能成为免疫治疗大家庭的新成员，让更多癌症患者受益。科学的每一步突破，都在为我们赢得这场微观世界的战争增添新的筹码。

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张洋

张洋博士于2009年获华中科技大学生物医学工程专业学士学位，2014年获华中科技大学生物医学工程专业博士学位。2014年加入中国科学院深圳先进技术研究院任助理研究员。自 2015 年起，在杜克大学生物化学系进行博士后训练。2022年全职加入深圳湾实验室分子生理学研究所，任职特聘研究员。张洋博士以通讯作者或第一作者（含共同）在PNAS、Neuron、Blood、Science Advances、eLife（2篇）、IEEE Transactions on Medical imaging等期刊发表多篇论文。授权发明专利4项。2016年获得Joy Cappe青年科学家奖，2017年获Burroughs Wellcome Fund 合作研究奖，2019年获Layton Holladay Memorial Fund基金会奖，2022年获Gordon Research Conference Best Poster Presentation奖。张洋博士的主要研究成果为：1. 理解TMEM16钙调离子通道与钙调磷脂翻转酶的生理与病理功能。a)发现新型钙调氯离子通道在小脑运动学习中的功能 ；b)揭示磷脂信号在调控细胞融合、凝血、免疫应答等重要生理过程中的功能；c)阐明生理与病理条件下钙信号的调控。2. 新型成像技术与监测方法的发展。包括用于理解离子、磷脂跨膜运输的活体成像方法、光学标记技术以及无损的行为学监测手段。

张洋课题组聚焦离子、磷脂跨膜运输的生理功能研究。课题组运用多种生物学方法，结合电生理、光学成像等技术手段，研究离子通道与磷脂翻转酶在生理与病理中的功能，为发育异常、凝血功能障碍、肿瘤、孕期复杂疾病等提供治疗方法。

文章来源|张洋课题组

编辑|鲍 鲍

责编|远 山

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