2025年10月16日，深圳湾实验室张洋团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为 “磷脂翻转酶TMEM16F通过调控肿瘤免疫微环境调节肿瘤进展” （TMEM16F phospholipid scramblase regulates tumorigenesis by modulating the tumor immune microenvironment）的研究论文。研究团队发现并证实，钙激活的磷脂翻转酶TMEM16F是驱动肿瘤细胞PS外翻、进而塑造免疫抑制微环境的关键。

免疫逃逸是肿瘤生存与发展的核心能力，是其成功躲避免疫系统监视与清除的关键。近年来，免疫检查点抑制剂虽在肿瘤临床治疗中取得突破性进展，但药物响应率仍普遍偏低，其背后往往涉及尚未明确的免疫抑制通路。其中，肿瘤细胞表面磷脂酰丝氨酸（PS）的异常暴露，在诱导免疫耐受中扮演了关键但长期被低估的角色。作为一种进化上保守的“吃我”信号，凋亡细胞通过PS外翻，诱导吞噬细胞清除凋亡细胞，释放免疫抑制因子，防止自身免疫。然而，肿瘤细胞却利用“凋亡拟态”劫持这一机制，主动暴露PS以抑制抗肿瘤免疫反应。阐明肿瘤细胞非凋亡性PS暴露的分子驱动机制，探索靶向干预策略，是癌症免疫治疗领域一个亟待解决的重要科学问题。

2025年10月16日，深圳湾实验室张洋团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了题为 “磷脂翻转酶TMEM16F通过调控肿瘤免疫微环境调节肿瘤进展” （TMEM16F phospholipid scramblase regulates tumorigenesis by modulating the tumor immune microenvironment）的研究论文 (DOI: 10.1073/pnas.2513910122)。

研究团队发现并证实，钙激活的磷脂翻转酶TMEM16F是驱动肿瘤细胞PS外翻、进而塑造免疫抑制微环境的关键。TMEM16F介导的PS外翻通过与巨噬细胞上的PS受体结合，诱导其极化为免疫抑制性的M2表型，促进TGF-β1分泌和调节性T细胞（Treg）扩增，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和自然杀伤细胞（NK）的抗肿瘤功能。基因敲除TMEM16F可抑制肿瘤细胞的PS外翻，系统性触发肿瘤免疫微环境、引流淋巴结及脾脏的免疫重编程，诱导机体免疫转向促炎-抑瘤状态，从而在多种肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长。更为重要的是，研究团队鉴定出TMEM16F的小分子抑制剂能重现基因敲除的表型，展现了该通路作为癌症治疗新靶点的巨大转化潜力。

图1 TMEM16F调控肿瘤进展的作用机制示意图

研究人员首先通过生物信息学分析发现，TMEM16F在结直肠癌等多种癌症中显著高表达，且其高表达与患者不良预后密切相关。为了探究TMEM16F在肿瘤进展中的功能，研究团队利用CRISPR/Cas9技术构建了TMEM16F敲除的MC38结直肠癌细胞系。将其接种到免疫健全的小鼠体内后，TMEM16F缺失显著抑制了肿瘤的生长。然而，在T、B、NK细胞三重免疫缺陷的NCG小鼠体内，TMEM16F敲除与对照细胞的成瘤能力无差异。这一关键实验表明，TMEM16F促进肿瘤进展并非通过直接影响肿瘤细胞的增殖或迁移，而是依赖于免疫系统。

随后的单细胞RNA测序和流式细胞术分析揭示，TMEM16F缺失深刻重塑了肿瘤免疫微环境：CD8+ T细胞和NK细胞等杀伤性免疫细胞浸润显著增加，其产生效应因子IFN-γ的能力增强；同时，免疫抑制性的髓源性抑制细胞（MDSC）和Treg细胞比例下降。尤为重要的是，肿瘤相关巨噬细胞（TAM）从抑制免疫的M2型向杀伤肿瘤的M1型极化，并伴随其分泌的免疫抑制因子TGF-β1减少。这种免疫激活效应不仅局限于肿瘤局部，还扩展到了引流淋巴结和脾脏，表明TMEM16F缺失引发了系统性的抗肿瘤免疫应答。

为了确定TMEM16F调控免疫的关键靶细胞，研究人员在缺乏T、B细胞的Rag1-/-小鼠和巨噬细胞清除的小鼠模型中进行了验证。在Rag1-/-小鼠中，TMEM16F敲除仍能部分抑制肿瘤生长；然而，在巨噬细胞被清除的小鼠中，TMEM16F敲除带来的抑瘤效果和免疫微环境重塑现象完全消失。这直接证明，巨噬细胞是TMEM16F介导肿瘤免疫逃逸不可或缺的细胞靶点。

机制上，TMEM16F作为钙激活的磷脂翻转酶，负责肿瘤细胞在非凋亡状态下的PS外翻。这些暴露的PS作为“信号旗”，被巨噬细胞表面的PS受体（如AXL）识别，触发了使其向M2型极化的信号通路，进而分泌TGF-β1等因子，抑制杀伤性免疫细胞功能，并促进Treg分化，最终形成一个有利于肿瘤生长的免疫抑制环境。在体外共培养实验中，使用Annexin A5阻断PS或使用中和抗体阻断TGF-β1，均能模拟TMEM16F敲除的效果，逆转免疫抑制。

该研究的普适性在B16-F10黑色素瘤模型中得到了验证，TMEM16F敲除同样通过激活免疫微环境抑制了肿瘤生长，表明TMEM16F-PS免疫抑制轴在多种癌症中保守存在。

最后，研究的转化医学价值通过小分子抑制剂得以体现。在荷瘤小鼠模型中，TMEM16F的小分子抑制剂能有效抑制TMEM16F功能，减少PS暴露，并成功在体内重现了基因敲除所带来的抗肿瘤免疫激活和肿瘤生长抑制效果，且未观察到系统性毒性。这标志着靶向TMEM16F成为一种极具潜力的、旨在逆转肿瘤免疫抑制的癌症治疗新策略。

综上所述，该研究首次确立了磷脂翻转酶TMEM16F是肿瘤免疫逃逸的一条关键轴线，揭示了其通过“PS-巨噬细胞”轴建立免疫抑制微环境的精细分子与细胞机制，并提出了靶向TMEM16F这一“上游源头”来突破当前免疫治疗瓶颈的创新性治疗范式。

深圳湾实验室张洋研究员为论文的唯一通讯作者。深圳湾实验室-首都医科大学联培博士生吴萌晗、史培尚为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、广东省珠江人才计划、深圳市基础研究计划、河南省自然科学基金、海南省科技专项等多个项目的资助。

论文标题：

TMEM16F phospholipid scramblase regulates tumorigenesis by modulating the tumor immune microenvironment

文章来源|张洋课题组

编辑|鲍 鲍

责编|远 山

转载自深圳湾实验室官网https://www.szbl.ac.cn/info/1016/9570.htm